Ὁ Ἅγιος Μακεδόνιος ὑπηρέτησε προηγουμένως ὡς πρεσβύτερος τῆς Ἐκκλησίας Κωνσταντινουπόλεως καί σκευοφύλακας τῆς Ἁγίας Σοφίας. Ἡ ἀνατροφή του ἔγινε μέ τήν ἐπιμέλεια τοῦ θείου του, Πατριάρχου Γενναδίου τοῦ Α’ (458 – 471 μ.Χ.), τόν ὁποῖο ὁ χρονογράφος Ἐφραίμιος ἀποκάλεσε τύπο εὐσέβειας καί κάθε καλοῦ.
Ὁ Μακεδόνιος ὁ Β’ διαδέχθηκε τόν Πατριάρχη Εὐφήμιο (489 – 496 μ.Χ.), ὁ ὁποῖος καθαιρέθηκε στά μέσα τοῦ 496 μ.Χ. ἀπό Σύνοδο πού συγκλήθηκε μέ πρωτοβουλία τοῦ αὐτοκράτορα Ἀναστασίου. Μολονότι ὁ Εὐφήμιος ἦταν ἄνδρας πού ἀγωνίσθηκε σθεναρά ὑπέρ τῆς Ὀρθοδοξίας, εἶχε ἐπισύρει ἐναντίων του ἄγρια καί χωρίς ἔλεος τή δυσμένεια τοῦ αἱρετικοῦ αὐτοκράτορα, ἐχθροῦ τῆς Δ’ Οἰκουμενικῆς Συνόδου στή Χαλκηδόνα. Ὁ Μακεδόνιος ὁ Β’ δέν δίστασε νά προσέλθει στόν αὐτοκράτορα καί νά ζητήσει ἀπό αὐτόν τήν ἀσφάλεια τῆς ζωῆς τοῦ Πατριάρχου Εὐφημίου, κατά τήν ἐξορία του στά Εὐχάιτα μετά τήν καθαίρεση. Ὁ Ἀναστάσιος ὁ Δίκορος (491 – 518 μ.Χ.) ἄκουσε μέ δυσαρέσκεια τήν παράκληση τοῦ Μακεδονίου. Ἔκρινε ὅμως καλό νά τήν δεχθεῖ. Καί ὁ Μακεδόνιος, τοῦ ὁποίου ἡ ἀγαθή ψυχή συμμεριζόταν τήν θλίψη τοῦ ἀδικημένου προκατόχου του, ἔσπευσε ἀμέσως πρός τόν Εὐφήμιο, τόν ἀγκάλιασε ἀδελφικά, τόν ἐφοδίασε δέ καί μέ χρήματα. Συμπεριφορά τόσο περισσότερο ἀξιέπαινη, διότι ὁ Μακεδόνιος ἦταν φτωχός καί τά χρήματα ἐκεῖνα τά εἶχε δανεισθεῖ.
Ἡ ἀνάρρηση τοῦ Ἁγίου Μακεδονίου τοῦ Β’ στό πατριαρχικό ἀξίωμα ἔγινε τό 496 μ.Χ. Διακρίθηκε γιά τόν ἀνεπίληπτο χαρακτήρα του, τήν σωφροσύνη καί τήν ἄμεμπτη καθαρότητα τοῦ ἰδιωτικοῦ του βίου, ἀφοῦ ἔζησε κατά τέτοιο τρόπο ὥστε νά εἶναι γενική ἡ ἀναγνώριση τῆς ἐγκράτειας καί τῆς ἁγιότητάς του. Ἀλλά ὡς καί πρός τό δογματικό μέρος, ἐπιτέλεσε τό καθῆκον του, μολονότι ὁ αὐτοκράτορας Ἀναστάσιος πολλαπλῶς τόν πίεσε νά φανεῖ εὐνοϊκός πρός τούς ἐχθρούς τῆς Δ’ Οἰκουμενικῆς Συνόδου. Ἀνώτερος ὅμως ὁ Μακεδόνιος ἀπό κάθε κοσμική ἐπιρροή, δήλωνε μέ παρρησία ὅτι καί σεβόταν καί ἀποδεχόταν τό ἔργο τῆς Συνόδου τῆς Χαλκηδόνος, ἐξέφρασε δέ τή λύπη του γιά ἐκείνους τούς Ἐπισκόπους, οἱ ὁποῖοι χαριζόμενοι στόν αὐτοκράτορα ἀποκήρυτταν τή Σύνοδο.
Ὁ αὐτοκράτορας Ἀναστάσιος ἔφερε βαρύτατα τήν ἀνεξάρτητη καί ἱεροπρεπή αὐτή διαγωγή τοῦ Μακεδονίου τοῦ Β’, γιά τόν ὁποῖο εἶχε ἐλπίσει ὅτι θά ἦταν ὑποχείριό του, ἔχοντας ὑπ’ ὄψη του τήν καθαίρεση καί τήν ἐξορία τοῦ Εὐφημίου. Δέν φανέρωνε ὅμως τήν δυσαρέσκεια καί τήν ὀργή του, καθώς ἐκείνη τήν περίοδο ἦταν ἀναγκασμένος νά μεριμνᾶ γιά τήν ἐξασφάλιση τοῦ ἐαυτοῦ του καί τῆς δυναστείας του ἀπό ἐπίμονες στάσεις καί συχνούς κινδύνους. Ἡ ἀνάγκη αὐτή ἐξέλιπε ἀπό τό ἔτος 507 μ.Χ. καί τότε ὁ αὐτοκράτορας πού ἐμπνεόταν ἀπό τήν αἵρεση, ἀφοῦ ἀπέρριψε κάθε ἐπιφύλαξη, διατύπωσε ἔντονα καί πολύ ἀπαιτητικά τίς ἀξιώσεις του πρός τόν Πατριάρχη. Ὁ Πατριάρχης ὡστόσο ἀντέδρασε. Ἀπό τότε τά ἀνάκτορα ἔγιναν συστηματικό χαλκεῖο τῶν πλέον εὐτελῶν ἀντιδράσεων κατά τοῦ Μακεδονίου τοῦ Β’. Ἕνας αὐτοκράτορας βρίσκει πάντοτε ὄργανα τῶν σκοπῶν του καί τῶν ὀρέξεών του καί τέτοιοι ἀσεβεῖς καί ἀνόσιοι ὑπηρέτες παρεῖχαν καθημερινές ἐνοχλήσεις στόν Ἅγιο Μακεδόνιο. Πληρωμένοι ἄνθρωποι πείραζαν τόν Πατριάρχη καθ’ ὁδόν. Ἕνας δέ, ἐπιτέθηκε ἐναντίον του μέ μαχαίρι.
Ἀκόμη καί κατά τοῦ ἁγνοῦ καί ἀκηλίδωτου βίου τοῦ Πατριάρχη, ζήτησε ὁ αὐτοκράτορας νά κινήσει ὑποψίες. Διάφοροι συκοφάντες περιδιάβαιναν, πλάθοντας τίς πλέον ψευδεῖς κατηγορίες ἐναντίων τοῦ ἁγίου ἐκείνου ἀνδρός.
Καί ἄλλο ἐπεισόδιο ὅμως κατέστησε σφοδρότερη τήν ἔνταση μεταξύ τοῦ Πατριάρχη καί τοῦ αὐτοκράτορα. Ἐκείνη τήν ἐποχή εἶχε ἔλθει στήν Κωνσταντινούπολη κάποιος Ξεναΐας, πού παρουσιάσθηκε ὡς Ἐπίσκοπος τῆς Ἱεραπόλεως καί ἦλθε μέ πρόσκληση αὐτοκρατορική. Ὁ Ξεναΐας αὐτός, Πέρσης στήν καταγωγή ἀλλά καί στό θρήσκευμα, εἶχε οἰκειοποιηθεῖ τό σχῆμα Χριστιανοῦ ἱερέα καί ἔτσι περιδιάβαινε τῆς Ἐκκλησίες τῆς Ἀντιόχειας, διαδίδοντας αἱρετικά φρονήματα καί κηρύττοντας ὅτι καμιά εἰκόνα τοῦ Χριστοῦ καί τῶν Ἀγγέλων δέν ἔπρεπε νά ὑπάρχει στούς ἱερούς ναούς. Ὁ Πατριάρχης Ἀντιοχείας Καλανδίων ἔδιωξε τόν Ξεναΐα ἔξω ἀπό τά ὅρια τῆς δικαιοδοσίας του. Ὁ Πέτρος ὅμως, ὁ Κναφεύς χειροτόνησε τόν ἀβάπτιστο Πέρση, Ἐπίσκοπο Ἱεραπόλεως καί τόν μετονόμασε Φιλόξενο. Καί ὅταν ἔμαθε κατόπιν ὅτι ἦταν ἀβάπτιστος ὁ Ἐπίσκοπός του, θέλησε νά τό δικαιολογήσει διά τῆς θεωρίας ὅτι ἡ χειροτονία ἀναπληρώνει τό βάπτισμα. Ὁ Φιλόξενος αὐτός, ἐρχόμενος στήν Κωνσταντινούπολη, ὑπῆρξε ἕνα ἀπό τά κυριότερα ὄργανα τῶν ἐνεργειῶν ἐναντίον τοῦ Ἁγίου Μακεδονίου καί τῆς Δ’ Οἰκουμενικῆς Συνόδου. Ὁ Πατριάρχης, γνωρίζοντας τήν φαυλότητα τοῦ ἀνθρώπου αὐτοῦ, ἀρνήθηκε νά τόν δεχθεῖ σέ ἐκκλησιαστική σχέση. Τό αἴσθημα αὐτό καί τήν ἄποψη τοῦ Πατριάρχου συμμερίζονταν καί οἱ μοναχοί, ὁ κλῆρος καί ὁ λαός. Παραλίγο δέ νά ἐκραγεῖ στάση. Ὁ Ἀναστάσιος ἀντιλήφθηκε τόν κίνδυνο καί ἀναγκάστηκε νά ἀπομακρύνει τόν Φιλόξενο ἀπό τήν πρωτεύουσα.
Ἀλλά τά πράγματα δέν ἡσύχασαν. Ἡ ἐπιμονή τοῦ αὐτοκράτορα καί ἡ τυφλότητα τῶν συμβούλων του ἄναβαν καθημερινά καί κορύφωναν τήν διάσταση μεταξύ τοῦ Πατριαρχείου καί τῶν Ἀνακτόρων. Ἰδίως κατά τό ἔτος 510 μ.Χ. ἡ ἀγανάκτηση τοῦ λαοῦ καί τῶν μοναχῶν κατά τοῦ βασιλέως, ἐκδηλώθηκε ἀποφασιστική καί ἀσυγκράτητη. Ἄπειρα πλήθη ἀνδρῶν, γυναικῶν καί παιδιῶν, ὑπό τίς ὁδηγίες τολμηρότατων μοναχῶν, προέβησαν σέ σφοδρή διαδήλωση ὑπέρ τοῦ Πατριάρχου. Περιεχόμενοι μέ ἔξαψη καί ἀποφασιστικότητα τήν πόλη φώναζαν: «Εἶναι ἡ ὥρα, Χριστιανοί, γιά μαρτύριο. Κανείς ἂς μήν ἐγκαταλείψει τόν Πατέρα». Καί προχωρώντας παρακάτω κατήγγειλαν τούς ἐχθρούς τοῦ Πατριάρχου, ὀνομάζοντάς τους αἱρετικούς καί ἀνάξιους νά κυβερνοῦν. Οἱ προσωπικές σχέσεις τοῦ αὐτοκράτορα καί τοῦ Πατριάρχη ἀπό πολύ καιρό βρίσκονταν στήν μεγαλύτερή τους ἔνταση. Οὔτε κάν βλέπονταν. Καί ὁ αὐτοκράτορας ὁρκιζόταν ὅτι δέν θά ἀνεχόταν νά τόν δεῖ πλέον στό πρόσωπο. Ἀλλά πρίν τήν λαοπλημμύρα ἐκείνη καί τήν τόσο ἀπειλητική ἐξέγερση, προσῆλθε σέ συνεννόηση μέ τόν Πατριάρχη. Μάταια ὅμως.
Ὄργανα τῆς αὐλῆς τοῦ αὐτοκράτορος πῆραν τήν πρωτοβουλία καί ἔπεισαν δύο φαύλους νά κινήσουν ἐναντίον τοῦ Πατριάρχη, αἰσχρές κατηγορίες. Μάταια ὁ Μακεδόνιος διαμαρτυρήθηκε καί ζήτησε νά δικασθεῖ. Ὁ Ἀναστάσιος μέ στρατιωτική βία τόν ἔδιωξε ἀπό τά Πατριαρχεῖα νύχτα καί τόν ἐξόρισε κατά τό ἔτος 511 μ.Χ. στήν Χαλκηδόνα καί ἀπό ἐκεῖ στά Εὐχάιτα, ὅπως καί τόν προκάτοχό του Εὐφήμιο. Ἀλλά ἡ ἐξορία δέν ἦταν ἀρκετή, ἡ δέ ἐκδίωξη τοῦ Μακεδονίου ἀπό τόν θρόνο χωρίς καθαίρεση ἀποτελοῦσε σκάνδαλο ἐκκλησιαστικό, τό ὁποῖο ἔπρεπε νά οἰκονομηθεῖ. Γι’ αὐτό ὁ αὐτοκράτορας, σέ σύμπραξη μέ τόν Τιμόθεο Α’ (511 – 518 μ.Χ.) τόν ἐπονομαζόμενο Κήλωνα, πού ἦταν διάδοχος τοῦ Ἁγίου Μακεδονίου, συγκάλεσε Σύνοδο Ἐπισκόπων πού εἶχαν τήν ἴδια αἱρετική ἄποψη καί ἡ ὁποία Σύνοδος, δυστυχῶς, καθαίρεσε τόν Ἅγιο Μακεδόνιο.
Στά Εὐχάιτα ὁ Ἅγιος Μακεδόνιος ἔμεινε μέχρι τό ἔτος 515 μ.Χ. Τότε οἱ Οὗννοι ἔκαναν ἐπιδρομές στή Γαλατία, τόν Πόντο καί τήν Καππαδοκία. Ὁ Μακεδόνιος ἀναγκάσθηκε γι’ αὐτό νά μεταβεῖ ἀπό τά Εὐχάιτα στή Γάγγρα, ὅπου καί κοιμήθηκε μέ εἰρήνη τό ἔτος 516 μ.Χ.
Σύμφωνα μέ κάποια παράδοση, μετά τόν θάνατο τοῦ Πατριάρχη, ἕνας ἀπό τοῦ ὑπηρέτες του τόν εἶδε στό ὄνειρό του. Ἡ ἐμφάνιση θορύβησε τόν ὑπηρέτη, ὅταν στά αὐτιά του ἀντήχησαν οἱ ἑξῆς λόγοι ἐκ μέρους τοῦ Ἁγίου: «Πήγαινε στήν Κωνσταντινούπολη καί πές στόν αὐτοκράτορα ὅτι ἐγώ πηγαίνω πρός τούς Πατέρες μου, τῶν ὁποίων τήν πίστη φύλαξα. Θά περιμένω δέ νά ἔλθει ἐνώπιον τοῦ Δεσπότου μου καί νά δικασθοῦμε ἀπό αὐτόν».
Στά χρόνια τῆς πατριαρχίας τοῦ Ἁγίου Μακεδονίου ἄρχισε στήν Κωνσταντινούπολη καί ἡ μεγαλοπρεπέστερη τέλεση τῆς ἑορτῆς τῶν κορυφαίων Ἀποστόλων Πέτρου καί Παύλου.
Μέ αὐτόν τόν τρόπο ὁ Ἅγιος Μακεδόνιος ἀναδείχθηκε ἀληθινός Ἐπίσκοπος, ὑπέρμαχος τῆς Ὀρθοδοξίας καί τῆς ἐκκλησιαστικῆς ἐλευθερίας ἐνάντια στίς αὐτοκρατορικές αὐθαιρεσίες.