Ἅγιος Νικόλαος καταγόταν ἀπό εὔπορη καί ἀριστοκρατική οἰκογένεια τῆς Κάτω Ἰταλίας καί ἤκμασε περί τό τέλος τοῦ 9ου καί πρῶτο ἥμισυ τοῦ 10ου αἰῶνος μ.Χ. Σέ νεαρή σχετικά ἡλικία ἔλαβε τό ἀξίωμα τοῦ συγκλητικοῦ καί χρημάτισε σύμβουλος ἐξ ἀπορρήτων τοῦ αὐτοκράτορος Λέοντος ΣΤ’ τοῦ Σοφοῦ. Γι’ αὐτό καί ἐπονομάσθηκε καί «Μυστικός». Ὅμως ὁ Νικόλαος, ἀπό ἀγάπη πρός τόν μοναχικό βίο, ἔγινε μοναχός στή μονή τῶν Γαλακρηνῶν καί ἀργότερα, γιά τίς πολλές ἀρετές καί τή μόρφωσή του, ἐξελέγη Πατριάρχης Κωνσταντινουπόλεως καί χειροτονήθηκε τήν Κυριακή τῆς Ὀρθοδοξίας τοῦ 895 μ.Χ., διαδεχόμενος τόν ἀποθανόντα Πατριάρχη Ἀντώνιο Β’ τόν Καυλέα.
Πρῶτο μέλημά του μέ τήν ἐγκατάστασή του στόν πατριαρχικό θρόνο ἦταν ἡ ἀκριβής τήρηση τῶν δογμάτων τῆς Ἐκκλησίας, γεγονός τό ὁποῖο τόν ἔφερε σέ ἀντίθεση μέ τόν αὐτοκράτορα Λέοντα καί τοῦ στοίχισε προσωρινά τόν πατριαρχικό Θρόνο. Ὁ λόγος ἦταν ὅτι ὁ αὐτοκράτορας, παρά τήν ἀπαγόρευση τῆς Ἐκκλησίας, τέλεσε τέταρτο γάμο μετά τῆς Ζωῆς τῆς Καρβονοψίνας. Μόλις ὁ Πατριάρχης Νικόλαος πληροφορήθηκε τό γεγονός, καθαίρεσε τόν ἱερέα Θωμᾶ πού τέλεσε τό μυστήριο καί ἀφόρισε τόν αὐτοκράτορα. Ὁ Λέων, γιά νά τόν ἐκδικηθεῖ, κατόρθωσε νά τόν ἐκθρονίσει καί ὅρισε ὡς διάδοχό του τόν Εὐθύμιο τόν Α’, ὁ ὁποῖος γιά «λόγους οἰκονομίας», ἀναγνώρισε τόν γάμο τοῦ Λέοντος. Τό γεγονός ἐπέφερε σάλο στήν Ἐκκλησία τῆς Κωνσταντινουπόλεως, διότι τό μεγαλύτερο μέρος τῶν ἀρχιερέων καί τῶν κληρικῶν ἐξακολουθοῦσε νά θεωρεῖ τό Νικόλαο ὡς νόμιμο Πατριάρχη. Πρός κατάπαυση τοῦ σάλου καί γιά τήν εἰρήνευση τῆς Ἐκκλησίας, ὁ ἀδελφός τοῦ Λέοντος, Ἀλέξανδρος, τό 911 μ.Χ., καθαίρεσε ἀπό τόν Πατριαρχικό θρόνο τόν Εὐθύμιο καί ἀποκατέστησε σέ αὐτόν τόν Νικόλαο.
Ἐπί τῆς πατριαρχίας τοῦ Ἁγίου Νικολάου ἔγινε καί ἡ πρώτη διάταξη τοῦ Μηνολογίου τῶν Ἁγίων τῆς Ἀνατολικῆς Ἐκκλησίας καί ἀπαγορεύθηκε ρητά ὁ τέταρτος γάμος διά τοῦ λεγομένου «Τόμου τῆς Ἑνώσεως».
Ὁ Ἅγιος Νικόλαος κοιμήθηκε μέ εἰρήνη τό 925 μ.Χ. καί ἐνταφιάσθηκε στή μονή τῶν Γαλακρηνῶν.